Penyakit tangan, kaki dan mulut yang ringan biasanya disebabkan oleh Coxsackievirus. Anak usia di bawah 5 tahun sering terkena infeksi virus ini, meskipun pada orang dewasa dapat juga terjadi. Infeksi Coxsackievirus mungkin sama sekali tidak menunjukkan gejala atau hanya ringan Gejala penyakit diawali dengan demam tidak tinggi 2-3 hari, diikuti nyeri tengorokan atau infeksi tengorokan (faringitis), sulit makan dan minum karena nyeri akibat luka di mulut dan lidah. Kadang disertai sedikit pilek atau gejala seperti flu. Timbul vesikel yang kemudian pecah, ada 3-10 ulcus atau luka dimulut seperti sariawan di sekitar lidah, gusi, pipi sebelah dalam, terasa nyeri sehingga sukar untuk menelan. Bersamaan dengan itu timbul rash atau ruam atau vesikel (lepuh kemerahan/blister yang kecil dan rata), papulovesikel yang tidak gatal ditelapak tangan dan kaki. Kadang-kadang rash atau ruam (makulopapel) ada dibokong.
Pada bayi atau anak usia di bawah 5 tahun yang timbul gejala berat harus dirujuk ke rumah sakit. Gejala yang dianggap berat adalah hiperpireksia (suhu lebih dari 39oC) atau demam tidak turun-turun, denyut jantung sangat cepat (Tachicardia), sesak, malas makan minum, muntah atau diare dengan dehidrasi, badan sangat lemas, kesadaran turun atau kejang-kejang. Komplikasi yang dapat terjadi pada penyakit ini adalah infeksi selaput otak atau meningitis (aseptic meningitis, meningitis serosa atau non bakterial), infeksi otak atau encefalitis (bulbar), infeksi otot jantung atau miokarditis (Coxsackie Virus Carditis) dan perikarditis, paralisis akut flasid (Polio-like illness), infeksi paru atau pneumonia. Resiko untuk terjadi ancaman jiwa lebih sering terjadi pada infeksi enterovirus 71, sedangkan virus Coxsackie sangat jarang terjadi ancaman jiwa kecuali pada penderita dengan kondisi daya tahan tubuh yang menurun.
Diagnosis laboratorium adalah dengan mendeteksi virus melalui Immuno histochemistry (insitu) Imunofluoresensi antibodi (indirek), Isolasi dan identifikasi virus. Pemeriksaan lain dengan mendeteksi RNA seperti RT-PCR Primer, partial DNA sekuensing (PCR Product). Sebenarnya secara klinis atau tanpa pemeriksaan laboratorium sudah cukup untuk mendiagnosis KTM. Sedangkan melalui pemeriksaan penunjang tersebut dapat diketahui apakah penyebabnya Coxsackie A-16 atau Enterovirus 71.
Penanganan penyakit ini tidak ada yang khusus, karena merupakan penyakit “self limiting disease” atau penyakit yang sembuh sendiri dalam 7-10 hari. Penderita perlu istirahat karena daya tahan tubuh menurun. Obat golongan paracetamol atau penurun panas digunakan dalam penganan demam yang terjadi. Dalam keadaan tertentu dapat diberikan Immunoglobulin IV (IGIV) pada pasien dengan daya tahan tubuh yang menurun seperti pada bayi. Pemberian cairan cukup untuk dehidrasi yang disebabkan sulit minum dan demam.