Infeksi monosit dan makrofag tampaknya berlangsung secara persisten dan tidak mengakibatkan kematian sel yang bermakna, tetapi sel-sel ini menjadi reservoir bagi HIV sehingga virus tersebut dapat tersembunyi dari system imun dan terangkut ke seluruh tubuh lewat system ini untuk menginfeksi berbagai jaringan tubuh.
Sebagian besar jaringan ini dapat mengandung molekul CD4 + atau memiliki kemampuan untuk memproduksinya. Sejumlah penelitian memperlihakan bahwa sesudah infeksi inisial, kurang lebih 25% dari sel-sel kelenjar limfe akan terinfeksi oleh HIV pula.
Replikasi virus akan berlangsung terus sepanjang perjalanan infeksi HIV; tempat primernya adalah jaringan limfoid. Ketika system imun terstimulasi, replikasi virus akan terjadi dan virus tersebut menyebar kedalam plasma darah yang mengakibatkan infeksi berikutnya pada sel-sel CD4+ yang lain.
Penelitian yang lebih mutakhir menunjukkan bahwa system imun pada infeksi HIV lebih aktif dari pada yang diperkirakan sebelumnya sebagaimana dibuktikan oleh produksi sebanyak dua milyar limfosit CD4+ perhari. Keseluruhan populasi sel-sel CD4+ perifer akan mengalami “pergantian (turn over)” setiap 15 hari sekali.
Kecepatan produksi HIV diperkirakan berkaitan dengan status kesehatan orang yang terjangkit infeksi tersebut. Jika orang tersebut tidak sedang berperang melawan infeksi yang lain, reproduksi HIV berjalan dengan lambat.
Namun, reproduksi HIV tampaknya akan dipercepat kalau penderitanya sedang menghadapi infeksi yang lain atau kalau system imunnya terstimulasi keadaan ini dapat menjelaskan periode laten yang diperlihatkan oleh sebagian penderita sesudah terinfeksi HIV.
Sebagai contoh, seorang pasien mungkin bebas dari gejala selama berpuluh tahun; kendati demikian, sebagian besar orang yang terinfeksi HIV (sampai 65%) tetap menderita penyakit HIV atau AIDS yang simtomatik dalam waktu 10 tahun sesudah orang tersebut terinfeksi.
Dalam respons imun, limfosit T4 memainkan beberapa peranan yang penting, yaitu: mengenali antigen yang asing, mengaktifkan limfosit B yang memproduksi antibody, menstimulasi limfosit T sitotoksik, memproduksi limfokin dan mempertahankan tubuh terhadap infeksi parasit.
Kalau fungsi lifosit T4 terganggu, mikroorganisme yang biasanya tidak menimbulkan penyakit akan memiliki kesempatan untuk menginvasi dan menyebabkan sakit yang serius. Infeksi dan malignansi yang timbul sebagai akibat dari gangguan system imun dinamakan infeksi opotunistik.